New Yorkba költözött, ahol a híres Actors Stúdióban Lee Strasberg és Elia Kazan rendező tanította. A Broadway színpadára 1944-ben lépett először, az Emlékszem, mama című vígjátékban szerepelt minden különösebb visszhang nélkül. Három év múlva viszont egy csapásra ismertté vált, amikor Tennesse Williams A vágy villamosa című drámájának New York-i bemutatóján ő játszotta Stanley Kowalskit, a premier után már sztárként ünnepelték.
Brando 1949-ben Hollywood felé vette az irányt, de életformáján nem volt hajlandó változtatni. A filmgyárban is farmerben és trikóban mászkált, kocsmákban étkezett, nem vett részt partikon, botrányokat okozott, főként az újságírók voltak a begyében, akiket gyakran és élvezettel provokált. 1951-ben Elia Kazan a színpadi változat szereplőivel vitte filmre A vágy villamosát, amely meghozta Brandónak a világhírt és az első Oscar-jelölést. 1954-ben A rakparton című, ugyancsak Kazan rendezésében készült filmben játszott, és a következő évben megkapta első Oscar-díját és az Arany Glóbusz-díjat is. 1952 és 1962 között olyan sikerfilmekben szerepelt, mint a Viva Zapata, A vad, a Julius Caesar, az Oroszlánkölykök és a Lázadás a Bountyn. Ebben az időszakban háromszor kapott BAFTA-díjat (az Oscar brit megfelelőjét), a legjobb színész lett 1953-ban a cannes-i filmfesztiválon.
Ezután felejthető filmek következtek, de a hetvenes évek elején művészileg újjászületett. 1972-ben két igazán jó filmben játszhatott: az olasz Bernardo Bertolucci Utolsó tangójában és Francis Ford Coppola Coppola Keresztapájában. A maga korában szexuális témája miatt botrányfilmnek számító Utolsó tangóban sokak szerint élete legjobb alakítását nyújtotta, Oscar-díjra is jelölték. A Keresztapában ő személyesítette meg Don Vito Corleonét, és a kritikusok felsőfokokban méltatták. A sikerhez híressé vált sminkje is hozzájárult: arcát ráncosra festette, haját brillantinnal hátrafésülte, állkapcsát a szájába tömött papír zsebkendőkkel emelte ki, mozgékony ujjaival folyton gesztikulált. A maffia-filmben szakított a klisékkel, kevés eszközzel élve a bűnözőt is egyfajta tekintélyes hősként tudta bemutatni. A szerepért ismét Arany Glóbuszt, majd egy újabb Oscart kapott, de ez utóbbit nem vette át: az amerikai kisebbségi politikát elítélő üzenetét a gálán egy indián viseletbe öltözött fiatal apacs színésznő olvasta fel.
Következő filmjeiben sorra olyan figurákat alakított, akik mellékszereplők voltak ugyan, mégis az egész történet drámai magvát hordozták (Apokalipszis most, Superman, A képlet). A szerepek nagyságával fordított arányban állt a gázsija, a Supermanben alig néhány napos munka a világ legjobban fizetett sztárjává tette. A nyolcvanas évek nagy részében nem játszott, csak 1989-ben jelent meg újra az antirasszista Forrongó évszak című filmben, amelyért ismét Oscarra jelölték.
Brando még életében mítosszá vált. Azon kevesek közé tartozott, akit pályatársai is a legnagyobbként ismertek el. Lázadó volt, mint James Dean, de neki több mint harmincéves filmes pályafutás adatott meg. A sajtó magánéleti botrányaitól is folyamatosan hangos volt, három házassága válással végződött, és több házasságon kívüli gyermeke született.
A valaha rendkívül jóképű Brando, nemzedékek szexbálványa az 1990-es évekre 156 kilós, lomha kolosszussá hízott. A legnagyobb tragédia 1990-ben érte, amikor elsőszülött fia lelőtte húga, Cheyenne barátját, mert az szerinte rászoktatta a lányt a kábítószerre. Christian Brandót tíz év börtönre ítélték, a súlyos depresszióba esett Cheyenne harmadik öngyilkossági kísérlete pedig 1995-ben sikerrel járt.
A teljesen visszavonult színész Tahiti közelében lévő saját szigetén, Tetiaorán és japán stílusú Los Angeles-i házában töltötte napjait. Utolsó éveiben a Don Juan DeMarco, a Dr. Moreau szigete és A szajré című filmekben tűnt még fel. Nyolcvanegyedik életévében, 2004. július 1-jén hunyt el Los Angelesben.